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科技日報記者 吳長鋒

記者從中科院合肥物質(zhì)科學研究院了解到，該院健康所劉青松藥學團隊研發(fā)出一種針對腫瘤免疫治療藥物靶點CSF1R激酶的選擇性小分子抑制劑IHMT-CSF1R-833。該研究成果日前在線發(fā)表于藥物化學國際期刊《歐洲藥物化學雜志》。 ?

集落刺激因子-1受體CSF1R屬于Ⅲ型蛋白酪氨酸激酶受體家族，是控制腫瘤微環(huán)境中巨噬細胞極化的關(guān)鍵分子。巨噬細胞在先天性免疫中發(fā)揮重要作用，主要包括M1和M2兩種活化表型。M1型主要發(fā)揮促炎和腫瘤殺傷作用，M2型則主要發(fā)揮抗炎和促進腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移的作用。通過抑制CSF1R激酶活性，調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，促進腫瘤相關(guān)巨噬細胞由促腫瘤的M2型轉(zhuǎn)變成抗腫瘤的M1型巨噬細胞，從而發(fā)揮抗腫瘤作用，是腫瘤免疫治療的一種可行策略。然而，現(xiàn)有的CSF1R小分子抑制劑存在選擇性不佳導(dǎo)致的臨床不良反應(yīng)增加等問題，因此開發(fā)高活性和高選擇性的CSF1R抑制劑具有重要的臨床意義。

研究中，科研人員采用Ⅱ型激酶抑制劑的設(shè)計策略，通過構(gòu)效關(guān)系研究和結(jié)構(gòu)優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)了一種吡咯并嘧啶類的新型CSF1R抑制劑IHMT-CSF1R-833。該化合物對CSF1R激酶具有高抑制活性，并且取得了對同家族其他亞型激酶的選擇性，同時在激酶組中也表現(xiàn)出良好的選擇性。體外實驗研究表明，HMT-CSF1R-833能夠抑制CSF1R下游信號通路的磷酸化，并且可以劑量依賴性地促進M2型巨噬細胞向M1型巨噬細胞轉(zhuǎn)變。此外，IHMT-CSF1R-833表現(xiàn)出良好的藥代動力學性質(zhì)。

體內(nèi)藥效研究顯示，在M-NFS-60細胞構(gòu)建的小鼠移植瘤模型中，IHMT-CSF1R-833能夠有效抑制腫瘤生長。這項研究為針對CSF1R的靶向藥物研發(fā)提供了新的先導(dǎo)化合物。?

（中科院合肥研究院供圖）